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多核素无配体标记的金纳米簇及其在切伦科夫荧光激发的光动力治疗中的应用研究

吴庆河  
【摘要】:切伦科夫荧光激发的光动力治疗(CLIT)可以克服传统光动力治疗(PDT)中外部光源对组织穿透深度低的问题。但同时其也面临两大挑战,一是静脉注射的纳米载体会被肝、脾、骨髓等的网状内皮系统摄取,当核素与光敏剂同时负载到纳米载体上时就会对正常组织与器官造成很大伤害。二是传统的核素标记方法大都使用螯合剂,从而对纳米载体,尤其是超小粒径纳米颗粒的药代动力学造成影响。因此,本文将合成具有高肾脏清除性的超小粒径金纳米颗粒(金纳米簇),同时探索无配体单/双核素标记方法,在此基础上,我们将开发CLIT纳米系统用于肿瘤的光动力治疗。本论文首先通过谷胱甘肽还原氯金酸的方法合成了粒径约为2 nm的金纳米簇。为了实现对放射性核素~(68)Ga、~(177)Lu、~(64)Cu与~(89)Sr的无配体标记,我们首先将“冷”元素Ga、Lu、Cu与Sr通过谷胱甘肽共还原过程掺杂进金纳米簇。通过对材料水力学直径、紫外-可见吸收光谱、透射电镜(TEM)等的表征,证明了金纳米簇的生成。合成后的金纳米簇可在PBS溶液与含有血清的DMEM中保持长时间稳定。同时,结果表明金纳米簇具有很高的金属掺杂率。在“冷标记”的基础上,本论文进行了放射性核素~(68)Ga、~(177)Lu、~(89)Sr的标记,通过测定标记后产品与滤液中的放射性活度可得到核素的标记率。实验结果显示,本论文提出的核素标记方法可将~(68)Ga、~(177)Lu与~(89)Sr核素高效标记于金纳米簇上,且标记稳定性高。通过对标记后的材料进行水力学直径、紫外-可见吸收光谱、TEM的表征,证明了核素标记并未对材料性能造成影响,且材料在PBS溶液与含有血清的DMEM中也可以保持良好的稳定性。为了实现CLIT纳米系统,本论文通过简便方法将光敏剂Ce6分子高效偶联于纳米材料表面,同时标记~(68)Ga核素,合成了可用于CLIT的超小粒径金纳米材料。接下来对该系统的CLIT性能进行评估,结果显示该系统可在水溶液中产生单线态氧,在细胞内产生活性氧(ROS)。同时,本文也表征了细胞内ROS对DNA双链的损伤。结果证明本论文构建的纳米系统具有很大的光动力治疗潜力,可用于切伦科夫荧光激发的光动力治疗。通过对纳米系统的体内行为进行研究,证明了其可通过肾脏快速清除、具有较短的血液半衰期(5.91 min)、在肝脾部低聚集等特点,降低了纳米材料对正常组织与器官的毒性。同时,通过小鼠血液生化与主要器官的HE染色分析,证明了该纳米系统不会对动物造成明显毒性。本论文提出了一种通用的无配体核素标记方法,可将~(68)Ga、~(177)Lu、~(89)Sr等核素标记于金纳米簇上,同时通过快速简便的方法构建了切伦科夫荧光激发的光动力治疗纳米系统。体外细胞实验证明了本文合成的纳米系统在CLIT上的应用潜力。同时,纳米系统的体内行为评估表明其具有高肾脏清除,低肝脾聚集的特点,适合于体内应用。以上研究解决了目前切伦科夫荧光激发的光动力治疗存在的问题,提出了基于金纳米簇的多核素无配体标记方法,构建了具有良好体内行为的CLIT纳米系统,有望解决用于CLIT的传统纳米材料对正常组织与器官造成毒性的问题。


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