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结直肠癌中SIRT1高表达促进单核—巨噬细胞迁移和抑制CD8~+T细胞活性的研究

黄轶洲  
【摘要】:结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是目前世界范围内发病率和死亡率都同时高居前列的恶性肿瘤之一。肿瘤免疫微环境在结直肠癌的发生发展中的作用逐渐得到重视。沉默信息调节因子1(SIRT1,silent mating type information regulator 2homolog-1,Sirtuin 1)是Sirtuins蛋白家族中重要的一员。SIRT1作为高度保守的去乙酰化酶参与细胞周期、细胞凋亡、基因沉默和异染色体形成等过程。本课题组前期研究发现SIRT1在CRC中的表达具有差异性并且其表达水平与预后呈负相关,可作为评估CRC患者预后的独立因素。近年来SIRT1免疫细胞调节功能逐渐被发现,但在肿瘤免疫微环境过程中的作用目前尚不清楚。本课题拟探讨SIRT1在结直肠癌中的作用,特别是调控肿瘤免疫微环境方面的作用。在第一部分的研究当中,我们在结直肠癌组织标本中通过流式细胞术、免疫荧光和免疫组织化学等技术发现SIRT1主要表达在结直肠癌肿瘤组织细胞核中。我们进一步发现在SIRT1高表达的结直肠癌组织中存在大量CD68~+巨噬细胞浸润,同时伴随CD8~+T细胞的数量出现明显下降,而在SIRT1低表达结直肠癌组织和正常肠上皮组织中则并未观察到这种改变。在不同SIRT1表达水平结直肠癌患者的外周血中也并未观察到巨噬细胞前体CD14~+单核细胞与CD8~+T细胞占比的明显改变。以上结果主要提示结直肠癌肿瘤细胞中SIRT1的表达能够在肿瘤微环境中促进单核巨噬细胞的浸润,导致CD8~+T细胞数量降低。在第二部分的研究当中,我们通过对来源于结直肠癌患者的肿瘤类器官(patient-derived organoids,PDO)的培养,建立了巨噬细胞-CD8~+T细胞-PDO体外共培养体系,用于在体外模拟肿瘤微环境并探讨在结直肠癌中的SIRT1对CD68~+巨噬细胞迁移以及CD8~+T细胞的增殖的影响。共培养结果显示,相对于SIRT1-low PDO,CD8~+T细胞在巨噬细胞-CD8~+T细胞-SIRT1 hi PDO-共培养体系中的数目显著下降,同时伴随CD8~+T细胞抗肿瘤活性的明显下降。当共培养体系无巨噬细胞时CD8~+T细胞数目与抗肿瘤活性不受影响。结果显示出SIRT1在CRC中通过调控巨噬细胞的功能调节CD8~+T的杀伤作用。另一方面,巨噬细胞-CD8~+T细胞-SIRT1-hi PDO-共培养体系中巨噬细胞迁移数目较SIRT1-low PDO明显增加,并呈现出具有肿瘤抑制作用的M2表型。为进一步探究SRTI1高表达肿瘤细胞对单核细胞调控机制,我们同时我们收集了基于不同SIRT1表达患者的术前外周血样本,并磁珠分选富集单核细胞进行RNA-seq分析。RNA-seq结果显示CXCR4在SIRT1中高表达患者的外周血单核细胞中表达升高提示CXCR4可能在促进单核细胞迁移过程中发挥重要作用。综上,本研究表明,结直肠癌组织中SIRT1的过表达促进了单核-巨噬细胞的迁移进而影响CD8~+T细胞增殖和抗肿瘤活性。本研究提出了SIRT1通过影响肿瘤免疫微环境的可能的机制并为针对单核-巨噬细胞的治疗提供了可能的治疗靶点。


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